Función de miRNAs en cáncer cervical

CONFERENCIA CON VALOR CURRICULAR

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La infección por el virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH-AR) se considera el principal agente etiológico del cáncer cervical y otros tipos de tumores. No obstante, la mayoría de los pacientes infectados eliminarán espontáneamente la infección y no desarrollarán malignidades. Durante una infección productiva, los VPH-AR expresan las proteínas E1 y E2 para regular su propia transcripción y replicación, pero dependen en gran medida de factores celulares del huésped gestionados por los oncogenes virales E6 y E7 para ejecutar dichas funciones. En la mayoría de los tumores cervicales, se pierde el control de la expresión viral y la replicación del ADN debido a la integración en el genoma del huésped que destruye el gen del regulador viral E2, y el virus integrado se convierte en una entidad que expresa exclusivamente los oncogenes E6/E7 impulsados por factores celulares. Sorprendentemente, las células con copias integradas de VPH-AR rara vez sufren transformación maligna.

Los microARN (miRNA) son factores clave para la homeostasis celular y están frecuentemente involucrados en el desarrollo, la promoción y la metástasis tumorales. Se ha establecido que el miRNoma celular está severamente alterado en la carcinogénesis cervical, aunque ningún miRNA o familia de miRNAs aparece como un único factor causal para la progresión del tumor. La alteración de miRNAs parece ser consecuencia de las múltiples funciones ejercidas por la expresión no regulada de los oncogenes E6/E7 de VPH-AR. En este escenario, la infección e integración de VPH-AR, la expresión constitutiva de E6/E7 y los consiguientes cambios genéticos y epigenéticos en la célula hospedadora preceden necesariamente, pero no explican, la transformación maligna. Además de los genes codificantes de proteínas, E6 y E7 también pueden causar alteraciones en la expresión de los miRNA. Se ha asociado un gran número de miRNAs con la iniciación, progresión y transformación maligna del cáncer cervical. Sin embargo, el relativamente bajo número de tumores cervicales sin infección por VPH sugiere que la participación de los miRNA en la carcinogénesis cervical reside en gran medida en eventos moleculares posteriores a la integración del genoma viral. Por lo tanto, la alteración del miRNoma en el cáncer cervical es una consecuencia de la expresión sostenida de E6/E7. Dado que p53 y pRb son los principales blancos celulares para E6 y E7, respectivamente, es probable que sus genes responsivos se vean afectados después de la infección. La cantidad de miRNAs con expresión alterada aumenta a lo largo de las vías de la carcinogénesis cervical, lo que indica que el desarrollo de cáncer cervical puede derivar de cambios acumulados en la expresión de miRNAs producidos a través de la expresión sostenida de E6/E7 y sus efectos sobre la homeostasis celular.

Ponente: 

Dr. Luis Marat Alvarez Salas

Laboratorio de Terapia Génica, Departamento de Genética y Biología Molecular, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del I.P.N. (Cinvestav).